Un fattore di rischio genetico e sm

info di : Sclerosi Multiplacom

Un fattore di rischio genetico potrebbe spiegare gli effetti dannosi dei farmaci sui pazienti affetti da sclerosi multipla.

Nel genoma umano si trova una singola lettera genetica che potrebbe rivelare perchè una terapia concepita per rallentare la sclerosi multipla, finisce spesso per peggiorare il quadro clinico.
Una nuova ricerca rivela che esiste una piccola variazione genetica che, associata ad un piccolo aumento del rischio nella SM, ostacola l'attività del fattore alfa di necrosi tumorale, un cruciale regolatore del sistema immunitario. La scoperta potrebbe spiegare come i farmaci che esercitano un'interferenza con questa proteina, finiscono con l'esacerbare la SM.

Inibitori del FTN alfa spesso sono inclusi nei farmaci contro le patologie autoimmuni. Tuttavia, quando i ricercatori hanno testato terapie anti FTN alfa in pazienti affetti da SM, i farmaci hanno provocato un peggioramento della malattia in diversi soggetti.
Un gruppo coordinato dal neuroimmunologo Lars Fugger, dell'Università di Oxford, riporta che una variazione legata alla SM nella sequenza dei geni relativi al recettore FTN alfa potrebbe aiutare a spiegare, e perfino a prevedere, un risultato negativo nel paziente con SM di un farmaco contenente un bloccante del FTN alfa. Ciò costituisce anche un esempio di come alcuni piccoli segnali genetici analoghi possano essere utilizzati a scopi clinici.
Trevor Kilpatrick, neurologo all'Istituto Florey per le Neuroscienze dell'Università di Melbourne, sottolinea l'importanza del lavoro e afferma che fornisce un ponte interessante tra le piccole differenze nella sequenza genetica e il funzionamento delle proteine che ne risultano. I ricercatori forniscono anche evidenze riguardo le sfumature specifiche di una patologia, cioè su come viene regolato il sistema autoimmunitario, sottolineando l'importanza di questi scambi delle sequenze sulle singole unità nel determinare la suscettibilità delle persone ad ammalarsi di patologie gravi come la sclerosi multipla.
Questa osservazione è emersa da uno studio che ha identificato sostituzioni di una lettera, fenomento conosciuto come polimorfismi del nucleotide singolo, legate statisticamente ad un rischio maggiormente elevato di ammalarsi di SM. Interessante notare che questi polimorfismi si trovano nel gene del recettore del FTN alfa. Il legame tra SM e FTN alfa ha portato i ricercatori ad investigare il percorso della proteina che risulta dal polimorfismo del singolo nucleotide.
Il nucleotide singolo produce una versione ridotta del recettore. Sebbene questa molecola si unisca comunque al FTN alfa, i segmenti mancanti gli impediscono di entrare nella membrana plasmatica. Piuttosto, la forma alternativa permane a girare intorno la cellula, legandosi al FTN alfa e rallentando l'attività di quest ultimo (quindi l'opposto funzionamento della forma completa). Così facendo, il recettore ridotto tiene il FTN alfa lontano dal suo posto naturale sulla superfice cellulare. I ricercatori suggeriscono che questo funzionamento di bloccaggio del FTN alfa rispecchia l'attività clinica degli antagonisti del FTN alfa, che può esacerbare la sclerosi multipla. La scoperta indica che il blocco del FTN aumenta i rischi nella SM, e che determinati farmaci possono amplificare questo effetto.
Inoltre, comprendere il funzionamento di questo recettore ridotto potrebbe aiutare a prevedere gli effetti collaterali di questo tipo di farmaci sul paziente già nei trials clinici. Se i ricercatori avessero saputo della correlazione tra la patologia e la firma genetica che interferisce con l'attività del FTN alfa, essi avrebbero potuto prevedere che bloccare il FTN alfa con i farmaci avrebbe potuto dare vita a problemi.
Il genotipo potrebbe costituire una via d'accesso alla comprensione del funzionamento dei farmaci e sul perchè gli effetti sono così differenti di persona in persona. Adesso la ricerca deve concentrarsi sul capire perchè questi polimorfismi sono collegati alla patologia.