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05/01/15

MALATTIE RARE



Il catabolismo degli aminoacidi conduce alla formazione di ammonio libero, altamente tossico per il sistema nervoso centrale. L'ammonio viene detossificato ad urea attraverso una serie di reazioni note come ciclo di Krebs-Henseleit o ciclo dell'urea. Per la sintesi di urea sono necessari cinque enzimi: carbamilfosfato sintetasi (CPS), ornitina transcarbamilasi (OTC), argininsuccinato sintetasi (AS), argininsuccinato liasi (AL), ed arginasi. Un sesto enzima, N-acetilglutammato sintetasi, e inoltre richiesto per la sintesi di N-acetilglutammato, il quale e un attivatore dell'enzima carbamilfosfato sintetasi (CPS). Sono stati osservati deficit isolati di tali enzimi; con una prevalenza totale di 1 su 30000 nati vivi essi sono le piu frequenti cause genetiche di iperammoniemia nel bambino. (Nelson, Textbook of Pediatrics, XVI Edition).

La presentazione clinica dei pazienti con deficit di CPS, OTC, AS e AL e praticamente identica, ma esiste una grande variabilita all'interno e fra queste malattie. Le manifestazioni cliniche possono comparire nel periodo neonatale, ed essere fatali, o in seguito, con gradi diversi di gravita. La somiglianza della presentazione clinica e dovuta all'iperammoniemia, comune a tutte queste malattie. La variabilita e presumibilmente una funzione della diversita delle mutazioni responsabili, e quindi del diverso grado di attivita enzimatica. La variabilita, per quanto riguarda la gravita, puo anche essere dovuta ad altri fattori genici, cosi come a conseguenze metaboliche dei vari deficit enzimatici; per esempio, il deficit di AL, simile per gravita al deficit di OTC, puo non causare una malattia grave perche argininosuccinato, sintetizzato ex novo, puo essere un prodotto del catabolismo azotato. Un'eccezione a questa regola generale si verifica nelle femmine portatrici di un allele OTC mutato su un cromosoma X; la variabilita nell'espressione in tali femmine e correlata anche alla proporzione di epatociti nei quali l'allele normale (o mutato) si trova sul cromosoma X attivo. Le altre malattie -deficit di CPS, AS e AL - sono ereditate come condizioni autosomico recessive. Tali malattie possono essere distinte l'una dall'altra solo attraverso appropriati esami di laboratorio; l'evidenza di trasmissione legata all'X suggerisce la presenza di deficit di OTC. Il deficit di AL ha due caratteristiche distintive: epatomegalia grave, nella forma ad insorgenza precoce, ed alterazioni dei capelli (tricoressi nodosa) nella forma ad insorgenza tardiva. Alterazioni dei capelli simili sono state descritte anche nel deficit di AS.
A causa della drammatica presentazione clinica di queste malattie nel periodo neonatale e a causa delle conseguenze a lungo termine dell'iperammoniemia neonatale, e utile suddividere i deficit di CPS, OTC, AS e AL in due gruppi clinici: un gruppo con presentazione nel periodo neonatale ed un secondo con presentazione non nel periodo neonatale. Comunque, bisogna riconoscere che questa e una suddivisione arbitraria, imposta dalla presenza di mutazioni differenti e da altri fattori genomici, di uno spettro continuo di malattia.
Il gruppo ad insorgenza neonatale
Il decorso clinico del gruppo ad insorgenza neonatale e monotono nella sua regolarita. Il bambino, quasi sempre nato al termine di una gravidanza normale, senza alcun fattore di rischio prenatale o perinatale, con travaglio e parto normali, appare sano per almeno 24 ore. Tra le 24 e le 72 ore (occasionalmente molti giorni dopo) il bambino diventa letargico e necessita di stimoli per alimentarsi. Nel giro di ore possono comparire segni e sintomi aggiuntivi, quali vomito, letargia ingravescente ed ipotermia. Nonostante la rarita dell'evento sepsi nel decorso clinico di un bambino a termine senza apparenti fattori di rischio, una diagnosi sbagliata di sepsi e effettuata nella meta dei casi. 

Il rilievo laboratoristico iniziale di alcalosi respiratoria (l'indicazione oggettiva piu precoce di encefalopatia ed un rilievo costante nell'iperammoniemia neonatale prima dell'insorgenza di problemi emodinamici) spesso non viene riconosciuto. Altri dati di laboratorio di routine spesso non aggiungono altre informazioni, ad eccezione del livello sierico di azoto ureico, che puo essere di 1 mg/dl. Senza trattamento l'encefalopatia progredisce e richiede la ventilazione meccanica. Viene spesso presa in considerazione la diagnosi di emorragia intracranica, se si nota una fontanella sporgente od un aumento di volume della testa; comunque, la TAC cerebrale rivela la presenza di edema. Se non e misurato il livello di ammonio plasmatico, la morte del neonato puo essere attribuita a sepsi, emorragia intracranica o altre malattie comunemente associate alla prematurita, anche se il paziente e un neonato nato a termine. Purtroppo, spesso viene tralasciata la storia familiare. La presenza di consanguineita, di morti nel periodo neonatale di fratelli o sorelle, l'analisi dell'albero genealogico sono dati frequentemente omessi, per poi essere scoperti dopo che la diagnosi viene effettuata.
Il riscontro di un aumento dei livelli plasmatici di ammonio indirizza la diagnosi verso un errore congenito del metabolismo. La diagnosi differenziale dell'iperammoniemia nel neonato e limitata ai deficit degli enzimi del ciclo dell'urea, ad un numero elevato di acidemie organiche, all'iperammoniemia transitoria del neonato (una malattia poco conosciuta caratterizzata da malattia sintomatica polmonare nelle prime 24 ore di vita ed iperammoniemia grave), ad herpes simplex.
Combinando le caratteristiche cliniche con i valori di aminoacidi plasmatici e l'escrezione urinaria di ororato, e possibile distinguere l'iperammoniemia transitoria del neonato, le acidemie organiche (come gruppo) e i singoli difetti del ciclo dell'urea.
Deficit di NAG sintetasi
Esistono alcune pubblicazioni che cercano di descrivere il fenotipo provocato dal deficit di NAG sintetasi; esse, tuttavia, non forniscono una descrizione chiara del fenotipo clinico o biochimico. Le principali caratteristiche riportate comprendono iperammoniemia grave, iperammoniemia lieve associata paradossalmente ad encefalopatia grave, diarrea ricorrente ed acidosi, disturbi del movimento, ipoglicemia, iperornitinemia, livelli plasmatici di arginina e citrullina inaspettatamente normali, cosi come il contenuto epatico di NAG. La diagnosi si basa sul saggio dell'attivita dell'enzima epatico.

Gruppo ad insorgenza tardiva
Tra le quattro malattie - deficit di CPS, OTC, AS e AL - esistono altre differenze fenotipiche, a parte le alterazioni dei capelli nel deficit di AL e forse anche nel deficit di AS (l'epatomegalia non sembra essere, nel deficit di AL ad insorgenza tardiva, un segno cosi costante come nella forma neonatale) e raramente la cristalluria acido orotica nel deficit di OTC. La variabilita, per quanto riguarda l'eta di insorgenza, la gravita ed il grado di attivita enzimatica residua, e simile tra i deficit dei quattro enzimi; esistono casi che si possono presentare dal primo anno di vita all'eta adulta.
Il grande numero di ragazze nel gruppo ad insorgenza tardiva e una conseguenza del deficit sintomatico di OTC nelle femmine, nelle quali l'allele mutato e espresso nel cromosoma X attivo nella maggior parte degli epatociti. La variabilita nell'espressione fenotipica nelle femmine e piuttosto ampia. Nei neonati tali episodi possono essere associati allo svezzamento dal latte materno o al passaggio dalla formula proteica al latte vaccino; nei bambini piu grandi e negli adulti i sintomi possono essere correlati a pasti ad alto contenuto proteico. In tutti i pazienti le infezioni possono precipitare i sintomi, nonostante frequentemente un episodio possa verificarsi senza alcuna causa evidente. Gli episodi piu lievi si risolvono spesso con l'interruzione dell'introito di proteine o con l'infusione intravenosa di glucosio. Molti di questi pazienti scelgono una dieta a basso contenuto proteico. Deve essere sottolineato che i pazienti con disturbi del ciclo dell'urea nei quali si sviluppa iperammoniemia, raramente presentano improvvisamente manifestazioni neurologiche quali apnea, crisi epilettiche o perdita di coscienza, a meno che non abbiano avuto danni cerebrali durante precedenti episodi di iperammoniemia. Piuttosto, l'iperammoniemia si manifesta con la comparsa, nel giro di alcuni giorni, di segni e sintomi attribuiti alla corteccia cerebrale, solo dopo i quali possono manifestarsi crisi epilettiche o altre manifestazioni neurologiche improvvise.
I sintomi principali di tali episodi di iperammoniemia comprendono vomito, alterazioni dello stato mentale manifestantisi con letargia, sonnolenza progressiva, irritabilita, agitazione, aggressivita, disorientamento, atassia, ambliopia. Crisi epilettiche, ritardi di crescita e di sviluppo sono comuni, nonostante siano stati riportati casi di sviluppo normale. A parte l'iperammoniemia, gli esami di laboratorio di routine spesso rivelano un'alcalosi respiratoria, segno precoce di encefalopatia. Il ritardo e l'errore nella diagnosi sono comuni; il ritardo medio nella diagnosi e di 16 mesi. I sintomi possono essere attribuiti a colica, gastroenterite, vomito ricorrente, iperattivita, encefalite, sindrome di Reye, epilessia, epatite anitterica, reazione a farmaci, glioma, abuso.
Portatori asintomatici
Fra le portatrici asintomatiche, alcune sono a rischio di sviluppare iperammoniemia sintomatica nel periodo del postpartum. Da quattro ad otto giorno dopo una gravidanza ed un periodo perinatale normali, puo svilupparsi un tipico episodio di encefalopatia iperammoniemica che, se non trattato, determina edema cerebrale grave, compressione del tronco cerebrale e morte.
(C. Scriver et al., The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, Eighth Edition).


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