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Cortical Lesions in Multiple Sclerosis Inflammation versus Neurodegeneration

Demyelinated lesions in the cerebral cortex and cortical atrophy have recently been recognized as important components of multiple sclerosis pathology. Although it has consistently been recognized in studies on the pathology of multiple sclerosis that demyelination may not only affect white matter but also the cortex and deep grey matter nuclei (Brownell and Hughes, 1962; Lumsden, 1970; Kidd et al., 1999; Cifelli et al., 2002), only the application of modern techniques for immunocytochemical detection of myelin antigen has revealed its extent, particularly in patients who died during the progressive stage of the disease ( Peterson et al., 2001; Kutzelnigg et al., 2005). Three types of cortical lesions have been identified: combined cortico/subcortical lesions, perivascular intracortical lesions and band-like subpial lesions, which affect the cerebral cortex over several adjacent gyri and sulci ( Bo et al., 2003a). In particular, the subpial lesions can be very extensive, affecting >60% of the cortical ribbon in the cerebrum ( Kutzelnigg et al., 2005), the cerebellum ( Kutzelinigg et al., 2007) and the hippocampus ( Geurts et al., 2007).

In the early descriptions of cortical lesions in patients with progressive disease, it was emphasized that they differ from white matter lesions by the absence of perivascular and parenchymal infiltrates of T- and B-lymphocytes, vascular inflammation and blood–brain barrier disturbance ( Bo et al., 2003b), whereas active demyelination and neurodegeneration was only associated with microglia activation. Thus, it was suggested that these lesions are due to neurodegenerative events that occur independently from inflammation. This view, however, has changed recently. Biopsies from patients with multiple sclerosis taken for diagnostic reasons showed that cortical demyelination is already present at early stages of the disease and, when this happens, the lesions show profound lymphocytic infiltration similar to that seen in active white matter lesions ( Lucchinetti et al., 2011). In addition, even in patients with secondary progressive multiple sclerosis, there is profound inflammation in the meninges ( Serafini et al., 2004; Magliozzi et al., 2007), which is topographically related to subpial demyelination in the underlying cortex ( Kutzelnigg et al., 2005). Furthermore, the extent of active cortical demyelination and neurodegeneration correlated well with the severity of the inflammatory process in the meninges ( Howell et al., 2011). Although these studies suggested that cortical lesions may also be associated with meningeal inflammation ( Kutzelnigg et al., 2005) in primary progressive multiple sclerosis, a systematic investigation of the relationship between meningeal inflammation and cortical pathology in such patients has not been available. This topic is now addressed in detail in a study by Choi and colleagues (2012), published in this issue of Brain. The study makes use of the large collection of very well-characterized autopsy tissue from patients with primary progressive multiple sclerosis, which has been collected at the UK Multiple Sclerosis Society Tissue Bank at Imperial College, London. Here, the authors describe profound meningeal inflammation composed of T cells, B cells and macrophages in primary progressive multiple sclerosis, and show that the extent of meningeal inflammation correlates with microglia activation and the activity of demyelination or neurodegeneration in the underlying cortex. Furthermore, patients with extensive meningeal inflammation showed a more severe clinical course, shorter disease duration and younger age at death. In contrast to secondary progressive disease, no tertiary lymphoid-like structures were seen in the meninges of patients with primary progressive multiple sclerosis. These data further support the view that meningeal inflammation may drive tissue injury in the cortex, and that soluble factors, produced by activated lymphocytes within the meninges, may diffuse into the cortical tissue and induce demyelination and neurodegeneration either directly or indirectly through microglia activation ( Choi et al., 2012).

However, the factors responsible for inducing demyelination and neurodegeneration in cortical lesions remain unresolved. Selective, plaque-like inflammatory demyelination is highly specific for multiple sclerosis and is not seen in other acute or chronic inflammatory diseases of the brain or meninges ( Moll et al., 2007). In experimental studies, only two inflammatory mechanisms have been shown to lead to large scale primary demyelination typical of multiple sclerosis. These are either specific demyelinating antibodies, which reach the tissue in the context of a T-cell-mediated inflammatory process ( Pomeroy et al., 2005; Merkler et al., 2006; Storch et al., 2006), or cytotoxic, major histocompatibility complex class I-restricted T cells, which are directed against oligodendrocyte or myelin antigens ( Saxena et al., 2008). In cortical lesions, however, evidence for antibody and complement-mediated demyelination ( Brink et al., 2005) or specific targeting of oligodendrocytes by activated cytotoxic T cells is currently lacking ( Lucchinetti et al., 2011). However, absence of evidence is not evidence for absence, and the failure to detect antigen-specific mechanisms in the induction of cortical demyelination may be owing to the slow evolution of tissue injury in such lesions. Alternatively, induction of tissue injury in cortical lesions may be owing to other mechanisms which are, at present, unresolved.

In this respect, a second study published in this issue of Brain ( Kolasinski et al., 2012) may help. In a very detailed investigation combining MRI and neuropathology, the authors found a significant correlation between neurodegenerative events between interconnected cortical areas, white matter tracts and the thalamus. Thus, nerve cell or axonal loss in a given brain area appears to give rise to anterograde or retrograde degeneration in connected brain areas. Such neurodegeneration distant from the site of initial tissue damage will lead to microglia activation. This microglia activation may originally have beneficial effects by removing tissue debris and producing neurotrophic factors. However, microglia, pre-activated in the course of neurodegeneration, can be more easily converted into a cytotoxic phenotype when exposed to a pro-inflammatory cytokine milieu ( Perry et al., 2010). In the context of cortical lesions, this could mean that cytokines produced by meningeal lymphocytes target microglia, which are already partially activated owing to anterograde or retrograde neurodegeneration, more efficiently by comparison with resting microglia, and stimulate their production of toxic effector molecules such as reactive oxygen or nitric oxide intermediates. As in other lesions, increased oxidative stress in such a scenario could play a major role in the induction of oligodendrocyte death and axonal and neuronal degeneration ( Haider et al., 2011).

In conclusion, the two studies published in this issue of Brain add interesting new information to the enigma of cortical lesion pathogenesis in multiple sclerosis. The data support the view that meningeal inflammation plays an important role in the induction and propagation of cortical pathology in multiple sclerosis, but they also indicate that additional and, thus far, unknown mechanisms are necessary to trigger widespread demyelination and neurodegeneration in the cortex.


Demielinizzati lesioni della corteccia cerebrale e atrofia corticale sono stati recentemente riconosciuti come componenti importanti della sclerosi multipla patologia. Anche se è sempre stato riconosciuto nello studio della patologia della sclerosi multipla che demielinizzazione non può interessare solo la sostanza bianca, ma anche la corteccia e profondo nuclei materia grigia (Brownell e Hughes, 1962; Lumsden, 1970; Kidd et al, 1999;. Cifelli . et al, 2002), solo l'applicazione delle moderne tecniche per la rivelazione immunocitochimica di antigeni della mielina ha rivelato la sua estensione, in particolare nei pazienti che sono morti durante la fase progressiva della malattia (Peterson et al, 2001;.. Kutzelnigg et al, 2005 ). Tre tipi di lesioni corticali sono stati identificati: cortico combinato / lesioni subcorticali, lesioni perivascolari intracorticali e band-come le lesioni sottopiale, che colpiscono la corteccia cerebrale su più adiacente gyri e solchi (Bo et al, 2003a.). In particolare, le lesioni sottopiale possono essere molto ampi, che colpisce> 60% del nastro corticale nel cervello (Kutzelnigg et al., 2005), il cervelletto (Kutzelinigg et al., 2007) e l'ippocampo (Geurts et al., 2007).

Nelle prime descrizioni di lesioni corticali in pazienti con malattia progressiva, è stato sottolineato che si differenziano da lesioni della sostanza bianca per l'assenza di infiltrati perivascolari e parenchimali di T e linfociti B, l'infiammazione vascolare e emato-encefalica disturbo barriera (Bo et al., 2003b), mentre demielinizzazione attiva e neurodegenerazione è stato associato solo con l'attivazione della microglia. Così, è stato suggerito che queste lesioni sono dovute ad eventi neurodegenerative che si verificano indipendentemente da infiammazione. Questo punto di vista, tuttavia, è cambiato di recente. Le biopsie di pazienti con sclerosi multipla, presa per motivi diagnostici hanno mostrato che demielinizzazione corticale è già presente nelle fasi iniziali della malattia e, quando questo accade, le lesioni mostrano una profonda infiltrazione linfocitaria simile a quello osservato in attività di lesioni della sostanza bianca (Lucchinetti et al., 2011). Inoltre, anche nei pazienti con sclerosi multipla secondaria progressiva, vi è l'infiammazione profonda nelle meningi (Serafini et al, 2004;.. Magliozzi et al, 2007), che è topograficamente correlate a demielinizzazione sottopiale nella corteccia sottostante (Kutzelnigg et al ., 2005). Inoltre, il grado di attiva demielinizzazione corticale neurodegenerazione e buona correlazione con la gravità del processo infiammatorio nelle meningi (Howell et al., 2011). Anche se questi studi hanno suggerito che le lesioni corticali può anche essere associata a infiammazione meningea (Kutzelnigg et al., 2005) in sclerosi multipla primaria progressiva, uno studio sistematico del rapporto tra infiammazione meningea e corticale patologia in questi pazienti non è stato disponibile. Questo argomento è attualmente affrontato in dettaglio in uno studio di Choi e colleghi (2012), pubblicato in questo numero di cervello. Lo studio si avvale della grande collezione di molto ben caratterizzato tessuto autopsia di pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva, che è stato raccolto presso la Banca dei Tessuti UK multipla Sclerosi Multipla presso l'Imperial College di Londra. Qui, gli autori descrivono profonda infiammazione meningea composto di cellule T, cellule B e macrofagi in sclerosi multipla primaria progressiva, e mostrano che il grado di infiammazione meningea correla con attivazione della microglia e l'attività di demielinizzazione o neurodegenerazione nella corteccia sottostante. Inoltre, i pazienti con estesa infiammazione meningea ha mostrato un decorso più grave clinico, durata della malattia più breve e più giovane età al momento della morte. In contrasto con malattia progressiva secondaria, terziaria non linfoide strutture simili sono stati osservati nelle meningi di pazienti con sclerosi multipla primaria progressiva. Questi dati ulteriore sostegno della tesi che l'infiammazione meningea possono guidare danno tissutale nella corteccia, e che i fattori solubili, prodotti da linfociti attivati ​​all'interno delle meningi, può diffondersi nel tessuto corticale e indurre demielinizzazione e neurodegenerazione, direttamente o indirettamente, attraverso l'attivazione della microglia (Choi et al., 2012).

Tuttavia, i fattori responsabili della demielinizzazione e indurre neurodegenerazione nelle lesioni corticali rimangono irrisolti. Selettivo, placca come demielinizzazione infiammatoria è altamente specifico per la sclerosi multipla e non è visto in altre malattie acute o croniche infiammatorie del cervello e meningi (Moll et al., 2007). In studi sperimentali, solo due meccanismi infiammatori hanno dimostrato di portare a larga scala demielinizzazione primaria tipica della sclerosi multipla. Si tratta di anticorpi specifici sia demielinizzanti, che raggiungono il tessuto nel contesto di una T-cellulo-mediata processo infiammatorio (Pomeroy et al, 2005;. Merkler et al, 2006;.. Storch et al, 2006), o citotossica, maggiore classe di istocompatibilità complesso I-ristrette cellule T, che sono diretti contro gli antigeni della mielina (oligodendrociti o Saxena et al., 2008). In lesioni corticali, tuttavia, la prova di demielinizzazione anticorpi e complemento-mediata (Brink et al., 2005) o specifiche di mira da parte degli oligodendrociti attivate cellule citotossiche T attualmente manca (Lucchinetti et al., 2011). Tuttavia, l'assenza di prove non è prova di assenza, e il mancato riconoscimento antigene-specifici meccanismi di induzione di demielinizzazione corticale può essere a causa della lenta evoluzione del danno tissutale in tali lesioni. In alternativa, l'induzione del danno tissutale in lesioni corticali possono essere causa di altri meccanismi che sono, attualmente, non risolto.

A questo proposito, un secondo studio pubblicato in questo numero di Brain (Kolasinski et al., 2012) può aiutare. In uno studio molto dettagliato che combina MRI e neuropatologia, gli autori hanno trovato una correlazione significativa tra gli eventi neurodegenerative tra le aree corticali interconnesse, tratti di sostanza bianca e il talamo. Così, cellula nervosa o la perdita assonale in una determinata area del cervello sembra dare luogo a degenerazione anterograda o retrograda in aree cerebrali collegate. Neurodegenerazione tale distante dal sito del danno tissutale iniziale porterà ad attivazione della microglia. Questa attivazione microglia può inizialmente avere effetti benefici per la rimozione di detriti dei tessuti e la produzione di fattori neurotrofici. Tuttavia, microglia, pre-attivato nel corso di neurodegenerazione, può essere più facilmente convertito in un fenotipo citotossico quando esposti ad un pro-infiammatoria milieu citochine (Perry et al., 2010). Nel contesto delle lesioni corticali, questo potrebbe significare che le citochine prodotte dalle cellule microgliali meningea linfociti bersaglio, che sono già in parte attivati ​​a causa di neurodegenerazione anterograda o retrograda, in modo più efficiente rispetto a riposo microglia, e stimolare la produzione di molecole tossiche effettrici come reattiva ossigeno o intermedi di ossido nitrico. Come in altre lesioni, l'aumento dello stress ossidativo in tale scenario potrebbe svolgere un ruolo importante nella induzione della morte oligodendrociti e degenerazione assonale e neuronale (Haider et al., 2011).

In conclusione, i due studi pubblicati in questo numero di Brain aggiungere nuove informazioni interessanti per l'enigma della patogenesi della lesione corticale nella sclerosi multipla. I dati supportano l'idea che infiammazione meningea svolge un ruolo importante nella induzione e propagazione della patologia corticale nella sclerosi multipla, ma ne indicano anche meccanismi sconosciuti aggiuntivi e, finora, sono necessarie per innescare demielinizzazione diffusa e neurodegenerazione nella corteccia.

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