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21/12/12

TYSABRI / Nataluzimab - NE VALE LA PENA?


Il natalizumab (Tysabri) è un anticorpo monoclonale contro l’α4 integrina che riduce  il passaggio dei linfociti  attraverso la barriera emato-encefalica; la sua efficacia nella terapia della Sclerosi Multipla sembra definitivamente confermata.
L’utilizzo del natalizumab è però stato sospeso nel novembre 2004 a causa della comparsa di casi di Leucoencefalopatia Multifocale Progressiva (PML) in pazienti in monoterapia per Sclerosi Multipla Relapsing Remitting (SMRR). Nel dicembre 2006, successivi accertamenti sul rapporto tra la sua  efficacia e la nocività, hanno portato alla reintroduzione del farmaco nella pratica clinica.
Il rischio di contrarre PML da natalizumab è molto basso all’inizio del trattamento, ma tende a crescere con il numero di somministrazioni per arrivare a un picco intorno al  secondo anno di terapia quando raggiunge  un  valore circa di 1.59 ogni 1000 pazienti trattati (Tab. 1).
(Tab. 1) Rischio di Leucoencefalopatia Multifocale
Progressiva da nataluzimab
No. di InfusioniRischio
121:50,000
241:3000
361:750

Il numero di pazienti che ha  raggiunto e superato la “soglia rischio” dei 24 mesi di terapia con nataluzimab  è in aumento per la diffusione dell’uso del farmaco. Nei primi mesi  del 2010, i casi di PML sono stati calcolati in  46 su 65.000  pazienti trattati per SMRR (0.67 per 1000); di qui l’opportunità di limitare il numero/dosaggio di somministrazioni della molecola e di pianificare la sua sospensione per di 3-6 mesi,  periodo ritenuto sufficiente a ridurre il rischio di encefalopatia.
Sono sorti però altri interrogativi. Un primo articolo del 2010  ha segnalato che la sospensione del farmaco può facilitare la riaccensione della malattia [Killestein et al. , 2010]: sette pazienti su 10 hanno avuto una recidiva di SM dopo l’interruzione del trattamento .
Un’ulteriore conferma della possibilità di rebound è data dall’osservazione di  
84 pazienti affetti da  SM e  sottoposti a 12 o più infusioni di natalizumab  [West et al., 2010]. 
Sessantotto pazienti degli 84 (81%)  che hanno interrotto la terapia e 19 (27,9%) hanno avuto una recidiva di SM nei sei mesi dalla sospensione (mediana di tre mesi) contro nessuna recidiva in coloro che hanno continuato il trattamento per altri 12-18 mesi (p = 0.017, Fisher exact test). 
Tra i 19 pazienti recidivati, 7 hanno manifestato una riaccensione grave con  una media di 16 lesioni (range, 6-40)  captanti contrasto alla RM e   un  Expanded Disability Status Scale (EDSS) mediano  che è passato da 3 a 6 dopo l’interruzione del natalizumab (p = 0.0008).

QUINDI – La possibilità di un effetto rebound  da sospensione del natalizumab nei pazienti affetti da SM  è quindi più di una ipotesi. Il farmaco è indicato nei pazienti con MSRR che non hanno risposto a  un ciclo terapeutico completo e adeguato con molecole immunomodulanti e che hanno presentato:  a) almeno una recidiva nell’anno precedente, nonostante la terapia;  b) presenza di una ricaduta nel corso dell’ultimo anno di terapia con recupero incompleto e disabilità non inferiore a 2 alla EDSS; c) oppure pazienti affetti da sclerosi multipla recidivante remittente grave ad evoluzione rapida, definita da due o più recidive disabilitanti in un anno oppure da almeno una lesione captante gadolinio o un aumento significativo del carico lesionale in T2 rispetto a una precedente e recente RM ; presenza di almeno nove lesioni in T2 alla RM, oppure di almeno una lesione positiva al gadolinio.
In letteratura esistono numerose definizioni di “non risponder” all’interferone beta:
a) pazienti che presentano un incremento di punteggio all’EDSS   dopo due anni di trattamento     e  confermato dopo altri sei mesi; b) presenza di qualsiasi ricaduta dopo due anni di trattamento con interferone; c) pazienti con una risposta sub-ottimale dopo un anno di trattamento e, quindi, probabilmente “non responder” sulla base di un modello che valuti contemporaneamente le ricadute, la disabilità e la risonanza magnetica.
Date le attuali indicazioni all’uso del natalizumab e considerato il rischio di scatenare  nel lungo periodo una malattia mortale come la PML o una grave recidiva alla sospensione della terapia, pare certamente molto dubbio che il farmaco possa essere impiegato in pazienti che non si trovino “all’ultima spiaggia”

Bibliografia
Killestein JVennegoor AStrijbis EMSeewann Avan Oosten BWUitdehaag BMPolman CH. Natalizumab drug holiday in multiple sclerosis: poorly tolerated. Ann Neurol. 2010 Sep;68(3):392-5.
West TWCree BA. Natalizumab dosage suspension: are we helping or hurting? Ann Neurol.2010 Sep;68(3):395-9

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