I ricercatori trovano l'anello mancante tra il cervello e il sistema immunitario.
Implicazioni profonde per le malattie neurologiche dall'autismo all'Alzheimer alla sclerosi multipla.
In una straordinaria scoperta che ha rovesciato decenni di insegnamento dei libri di testo, i ricercatori della University of Virginia School of Medicine hanno determinato che il cervello è direttamente collegato al sistema immunitario da vasi che in precedenza non esistevano. Che tali navi possano essere sfuggite al rilevamento quando il sistema linfatico è stato così accuratamente mappato in tutto il corpo è sorprendente da solo, ma il vero significato della scoperta risiede negli effetti che potrebbe avere sullo studio e sul trattamento delle malattie neurologiche che vanno dall'autismo alla malattia di Alzheimer alla sclerosi multipla.
"Invece di chiedere, 'Come studiamo la risposta immunitaria del cervello?' "Perché i pazienti con sclerosi multipla hanno gli attacchi immunitari?" ora possiamo affrontarlo meccanicamente. Perché il cervello è come ogni altro tessuto collegato al sistema immunitario periferico attraverso i vasi linfatici meningei ", ha dichiarato Jonathan Kipnis, PhD, professore presso il Dipartimento di Neuroscienze UVA e direttore del Center for Brain Immunology and Glia (BIG) dell'UVA. “Cambia completamente il modo in cui percepiamo l'interazione neuro-immune. L'abbiamo sempre percepito prima come qualcosa di esoterico che non può essere studiato. Ma ora possiamo porre domande meccanicistiche. "
"Riteniamo che per ogni malattia neurologica che ha una componente immunitaria ad essa, queste navi possano svolgere un ruolo importante", ha detto Kipnis. "Difficile immaginare che questi vasi non sarebbero coinvolti in una malattia [neurologica] con una componente immunitaria."
Nuova scoperta nel corpo umano
Kevin Lee, PhD, presidente del Dipartimento di Neuroscienze UVA, ha descritto la sua reazione alla scoperta del laboratorio di Kipnis: “La prima volta che questi ragazzi mi hanno mostrato il risultato di base, ho appena detto una frase: 'Dovranno cambiare il libri di testo '. Non c'è mai stato un sistema linfatico per il sistema nervoso centrale, ed è stato molto chiaro da quella prima osservazione singolare - e da allora hanno fatto molti studi per sostenere la scoperta - che cambierà radicalmente il modo in cui le persone guardano al centro relazione del sistema nervoso con il sistema immunitario. "
Anche Kipnis inizialmente era scettico. “Non credevo davvero che esistessero strutture nel corpo di cui non siamo a conoscenza. Pensavo che il corpo fosse mappato ", ha detto. “Pensavo che queste scoperte fossero finite da qualche parte intorno alla metà del secolo scorso. Ma a quanto pare non l'hanno fatto. "
"Molto ben nascosto"
La scoperta è stata resa possibile dall'opera di Antoine Louveau, PhD, un borsista post-dottorato nel laboratorio di Kipnis. I vasi sono stati rilevati dopo che Louveau ha sviluppato un metodo per montare le meningi di un topo - le membrane che coprono il cervello - su un singolo vetrino in modo da poter essere esaminati nel loro insieme. "In realtà è stato abbastanza facile", ha detto. "C'era un trucco: abbiamo fissato le meningi all'interno della calotta cranica, in modo che il tessuto fosse fissato nelle sue condizioni fisiologiche, quindi l'abbiamo sezionato. Se avessimo fatto il contrario, non avrebbe funzionato. "
Dopo aver notato modelli simili a vasi nella distribuzione delle cellule immunitarie sui suoi vetrini, ha testato i vasi linfatici ed eccoli lì. L'impossibile esisteva. Il Louveau dalle parole morbide ha ricordato il momento: "Ho chiamato Jony [Kipnis] al microscopio e ho detto:" Penso che abbiamo qualcosa "."
Mappe del sistema linfatico: vecchie (a sinistra) e aggiornate per riflettere la scoperta degli UVA. Immagine di credito: University of Virginia Health System.
Per quanto riguarda il modo in cui i vasi linfatici del cervello sono riusciti a sfuggire all'avviso per tutto questo tempo, Kipnis li ha descritti come "molto ben nascosti" e ha notato che seguono un grosso vaso sanguigno nei seni, un'area difficile da immaginare. "È così vicino al vaso sanguigno, ti manca solo", ha detto. "Se non sai cosa stai cercando, ti manca."
"L'imaging dal vivo di queste navi era fondamentale per dimostrare la loro funzione e non sarebbe possibile senza la collaborazione con Tajie Harris", ha osservato Kipnis. Harris, un dottorato di ricerca, è un assistente professore di neuroscienze e membro del GRANDE centro. Kipnis ha anche salutato le abilità chirurgiche "fenomenali" di Igor Smirnov, un ricercatore associato nel laboratorio di Kipnis, il cui lavoro è stato fondamentale per il successo dell'imaging dello studio.
Alzheimer, Autismo, SM e oltre
La presenza inattesa dei vasi linfatici solleva un numero enorme di domande che ora hanno bisogno di risposte, sia sul funzionamento del cervello che sulle malattie che lo affliggono. Ad esempio, prendi il morbo di Alzheimer. "Nell'Alzheimer, ci sono accumuli di grandi pezzi di proteine nel cervello", ha detto Kipnis. "Pensiamo che potrebbero accumularsi nel cervello perché non vengono rimossi in modo efficiente da queste navi". Ha osservato che le navi sembrano diverse con l'età, quindi il ruolo che svolgono nell'invecchiamento è un'altra strada da esplorare. E c'è un'enorme varietà di altre malattie neurologiche, dall'autismo alla sclerosi multipla, che devono essere riconsiderate alla luce della presenza di qualcosa che la scienza ha insistito che non esistesse.
A PROPOSITO DI QUESTA RICERCA SULLE NEUROSCIENZE
I risultati sono stati pubblicati online dalla prestigiosa rivista Nature e appariranno in una prossima edizione cartacea. L'articolo è stato scritto da Louveau, Smirnov, Timothy J. Keyes, Jacob D. Eccles, Sherin J. Rouhani, J. David Peske, Noel C. Derecki, David Castle, James W. Mandell, Lee, Harris e Kipnis.
Finanziamento: lo studio è stato finanziato dalle sovvenzioni del National Institutes of Health R01AG034113 e R01NS061973. Louveau era un membro della Fondation pour la Recherche Medicale.
Fonte: Debra Kain - Sistema sanitario dell'Università della Virginia Fonte immagine : L'immagine è attribuita al Sistema sanitario dell'Università della Virginia Ricerca originale: abstract per "Caratteristiche strutturali e funzionali dei vasi linfatici del sistema nervoso centrale" di Antoine Louveau, Igor Smirnov, Timothy J Keyes, Jacob D. Eccles, Sherin J. Rouhani, J. David Peske, Noel C. Derecki, David Castle, James W. Mandell, Kevin S. Lee, Tajie H. Harris e Jonathan Kipnis in Nature . Pubblicato online il 1 giugno 2015 doi: 10.1038 / nature14432
Astratto
Caratteristiche strutturali e funzionali dei vasi linfatici del sistema nervoso centrale
Una delle caratteristiche del sistema nervoso centrale è la mancanza di un sistema di drenaggio linfatico classico. Sebbene ora sia accettato che il sistema nervoso centrale subisce una costante sorveglianza immunitaria che si svolge all'interno del compartimento meningeo1, 2, 3, i meccanismi che regolano l'ingresso e l'uscita delle cellule immunitarie dal sistema nervoso centrale rimangono poco compresi4, 5, 6. In alla ricerca di gateway per cellule T dentro e fuori le meningi, abbiamo scoperto vasi linfatici funzionali che rivestono i seni durali. Queste strutture esprimono tutte le caratteristiche molecolari delle cellule endoteliali linfatiche, sono in grado di trasportare sia il fluido sia le cellule immunitarie dal liquido cerebrospinale e sono collegate ai linfonodi cervicali profondi. La posizione unica di queste navi potrebbe aver impedito la loro scoperta fino ad oggi, contribuendo così al concetto di vecchia data dell'assenza di vascolarizzazione linfatica nel sistema nervoso centrale. La scoperta del sistema linfatico del sistema nervoso centrale può richiedere una rivalutazione delle ipotesi di base in neuroimmunologia e gettare nuova luce sull'eziologia delle malattie neuroinfiammatorie e neurodegenerative associate alla disfunzione del sistema immunitario.
"Caratteristiche strutturali e funzionali dei vasi linfatici del sistema nervoso centrale" di Antoine Louveau, Igor Smirnov, Timothy J. Keyes, Jacob D. Eccles, Sherin J. Rouhani, J. David Peske, Noel C. Derecki, David Castle, James W. Mandell, Kevin S. Lee, Tajie H. Harris e Jonathan Kipnis in Nature . Pubblicato online il 1 giugno 2015 doi: 10.1038 / nature14432
Le malattie autoimmuni, se assunte tutte insieme, diventano un ENORME onere per la salute. Tra questi ci sono l'artrite reumatoide, il lupus, la sclerosi multipla, la psoriasi, la celiachia e la tiroide . In effetti, oltre 80 malattie sono state classificate come autoimmuni e l'elenco è in crescita.
Secondo le ultime statistiche, 50 milioni di americani soffrono di malattie autoimmuni. Includono spesso sindromi strane e difficili da classificare come infiammazione , dolore, gonfiore e miseria generale.
Quali sono le malattie autoimmuni? Bene, il tuo sistema immunitario è la tua difesa contro gli invasori. Immagina il tuo sistema immunitario come un esercito che deve chiaramente distinguere un amico da un nemico.
L'autoimmunità si verifica quando il sistema immunitario viene confuso e il proprio tessuto viene catturato in un fuoco incrociato amico.
In altre parole, il tuo corpo combatte sempre qualcosa, che si tratti di combattere infezioni, tossine , allergeni o una risposta allo stress. A volte, il tuo esercito immunitario reindirizza il suo attacco ostile contro di te. Le articolazioni, il cervello, la pelle e talvolta l'intero corpo diventano vittime.
L'intero concetto si chiama mimetismo molecolare. La medicina convenzionale accetta questo problema, ma si fermano qui e nessuno cerca ciò che potrebbe creare il problema. Non scavano per scoprire quale molecola le tue cellule MIMICKING.
L'uso di antinfiammatori come Advil o steroidi o immunosoppressori come il metotrexato o i bloccanti alfa del TNF come Enbrel può portare a sanguinamento intestinale, insufficienza renale, depressione, psicosi, osteoporosi, perdita muscolare, diabete, per non parlare dell'infezione schiacciante e del cancro.
Non fraintendetemi. Questi farmaci possono salvare la vita e aiutare le persone a riprendersi la vita, ma mancano il punto. C'è un altro modo di affrontarlo.
Il problema con un approccio di medicina convenzionale
Sebbene classificate come molte malattie diverse, hanno una cosa in comune. In ogni caso di malattia autoimmune, il corpo attacca se stesso.
Esiste un altro modo di trattare questi problemi rispetto all'implementazione di potenti farmaci immunosoppressori che mettono i pazienti ad aumentato rischio di infezione e persino di morte?
Storicamente, le scoperte mediche hanno avuto origine dalle intense osservazioni dei medici sulle malattie dei loro pazienti e dalle risposte al trattamento. I medici hanno riferito i loro risultati ai loro colleghi o li hanno pubblicati come casi di studio.
Oggi questi "casi studio" sono spesso liquidati come "aneddoti" e sono diventati sempre più irrilevanti. Invece, ora ci concentriamo su studi controllati randomizzati come l'unico standard di "evidenza".
Purtroppo, questo approccio respinge l'esperienza di migliaia di pazienti e medici mentre applicano nuovi risultati scientifici per il trattamento di condizioni difficili.
Le scoperte scientifiche di base spesso impiegano decenni per essere tradotte in pratica medica. Sfortunatamente, questo impedisce a milioni di accedere a terapie che potrebbero avvantaggiarli ora.
Il fattore determinante nel decidere se provare un nuovo approccio con un paziente è l'equazione rischio / beneficio. Il trattamento ha più probabilità di aiutare che di danneggiare? Quanto è rischioso il trattamento? Quali sono gli effetti collaterali? Quanto è pericoloso o rischioso l'attuale approccio a un problema? Quanto è debilitante o pericoloso per la vita la malattia in trattamento?
Fatta eccezione per il trattamento delle infezioni con antibiotici e il trattamento del trauma, la medicina oggi affronta la maggior parte delle malattie sopprimendo, coprendosi, bloccando o interferendo in altro modo con la biologia del corpo. Generalmente non tentiamo di affrontare seriamente i problemi di fondo che portano alla malattia in primo luogo.
I farmaci per il colesterolo, per fornire un esempio, bloccano un enzima che produce colesterolo (tra le altre importanti molecole come il CoQ10), ma non affrontano il motivo per cui il colesterolo può essere elevato in primo luogo (fattori come dieta , esercizio fisico , stress e genetica) . I medici usano beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio, SSRI (inibitori del reuptake della serotonina), ACE-inibitori, antibiotici e antinfiammatori.
Stiamo inibendo, bloccando o anti-ing tutto. Ma non facciamo due semplici domande:
Perché il corpo è sbilanciato e come possiamo aiutarlo a ritrovare l'equilibrio?
C'è un nuovo approccio alla medicina che sta iniziando a porre queste domande.
Un approccio di medicina funzionale alla malattia autoimmune
Come ho detto, la medicina convenzionale spesso affronta la malattia autoimmune prescrivendo potenti farmaci immunosoppressori piuttosto che cercare la causa. È come prendere molta aspirina mentre sei in piedi su una virata. Il trattamento non è più aspirina; il trattamento sta rimuovendo la virata!
Se sei uno dei milioni di americani che soffrono di una condizione autoimmune, sono sicuro che sei ansioso di trovare risposte che dipendono meno dai farmaci rischiosi e più dai rimedi per lo stile di vita.
Gli approcci convenzionali non hanno un metodo per trovare l'insulto che causa il problema. Potrebbero esserti prescritte mega-dosi di steroidi per via endovenosa o prednisone, ormoni, antidolorifici, bloccanti dell'acido, metotrexato o bloccante alfa TNF (un forte farmaco immunosoppressore) per le tue condizioni autoimmuni e ancora non riesci a trovare sollievo. In effetti, potresti sentirti peggio.
Ogni malattia autoimmune viene connessa da un processo biochimico centrale: una risposta immunitaria in fuga risultante dall'attacco del corpo ai propri tessuti.
La medicina funzionale fornisce una mappa per scoprire quale molecola imita le cellule. Osserva la causa principale dell'infiammazione e chiede perché esista quell'infiammazione.
Se siamo in grado di identificare le fonti di infiammazione sottostanti, possiamo curare il corpo. Le cause sottostanti possono includere stress , infezioni nascoste, allergie o sensibilità alimentari , esposizione tossica, predisposizione genetica, carenze nutritive e intestino permeabile.
Se vuoi rinfrescare l'infiammazione nel corpo, devi trovare la fonte. Ai medici viene principalmente insegnato a diagnosticare la malattia in base ai sintomi, NON in base alla causa sottostante.
La medicina funzionale è un movimento nascosto che si diffonde in tutto il mondo e si basa su un diverso metodo di diagnosi e cura della malattia - uno che si concentra su cause non sintomi, uno che si basa sulla comprensione del modo dinamico in cui i nostri geni interagiscono con il nostro ambiente, che va oltre il semplice trattamento delle malattie in base alla loro etichetta.
La medicina funzionale insegna ai professionisti a comprendere il corpo come un sistema; cercare le cause della malattia; comprendere i sistemi funzionali di base del corpo , dove vanno male e come ristabilire l'equilibrio; comprendere le interconnessioni tra sintomi e organi piuttosto che separare le malattie in specialità.
Questo approccio è un modo sostanzialmente diverso di risolvere i problemi medici, che ci consente di decifrare le origini della malattia e identificare i disturbi della biologia che portano ai sintomi.
Se hai una malattia autoimmune, ti incoraggio vivamente a lavorare con un medico di medicina funzionale per identificare ed eliminare le cause alla radice. A volte questo richiede lavoro investigativo, tentativi ed errori e pazienza, ma i risultati ne valgono la pena.
Quando i pazienti mi visitano per determinare la radice del loro problema, spesso implemento queste 10 strategie e il paziente in genere vede un grande miglioramento:
Mangia un alimento intero, dieta anti-infiammatoria. Concentrati su cibi anti-infiammatori tra cui pesce selvatico e altre fonti di grassi omega-3, bacche rosse e viola (che sono ricche di polifenoli), verdure a foglia verde scuro, patate dolci all'arancia e noci. Aggiungi quotidianamente erbe anti-infiammatorie, tra cui curcuma (una fonte di curcumina), zenzero e rosmarino. Elimina gli alimenti infiammatori come oli raffinati, omega-6 e infiammatori, tra cui oli di mais, soia e cartamo.
Controlla le infezioni nascoste. Questi includono lievito, virus, batteri e Lyme. Ti consigliamo di lavorare con un medico di medicina funzionale per identificare ed eliminare queste infezioni.
Controlla le allergie alimentari nascoste. Ancora una volta, il tuo medico di medicina funzionale può farlo con i test sulle IgG. In alternativa, puoi provare la dieta disintossicante di 10 giorni della soluzione di zucchero nel sangue , progettata per eliminare la maggior parte degli allergeni alimentari.
Test per la celiachia. Questo è un esame del sangue che può fare qualsiasi medico.
Test per la tossicità dei metalli pesanti . Il mercurio e altri metalli possono causare autoimmunità.
Ripara il tuo intestino . Circa il 60 percento del sistema immunitario si trova proprio sotto il rivestimento a strato singolo dell'intestino. Se questa superficie si rompe, il tuo sistema immunitario si attiverà e inizierà a reagire a cibi, tossine e insetti nell'intestino. Il modo più semplice per iniziare a curare l'intestino consiste nel mangiare un alimento intero, una dieta antinfiammatoria e rimuovere il glutine e altre sensibilità alimentari.
Implementare i supplementi. Nutrienti come olio di pesce, vitamina C, vitamina D e probiotici possono aiutare a calmare la risposta immunitaria in modo naturale. Considera anche i nutrienti anti-infiammatori come la quercetina, l'estratto di semi d'uva e la rutina. L'uso di UltraInflamX PLUS 360 come sostituto del pasto aiuta anche molti dei miei pazienti con infiammazione. Puoi trovare una qualità di livello professionale di questi e altri nutrienti anti-infiammatori, nonché un kit di supporto autoimmune nel mio negozio online .
Allenarsi regolarmente. L'esercizio fisico regolare è un antinfiammatorio naturale. Non devi andare in palestra, correre su un tapis roulant e pompare ferro per rimanere in forma. Inizia a muoverti di più. Fai delle passeggiate con i tuoi amici o la tua famiglia. Esci e fai un po 'di giardinaggio. Gioca a frisbee nel parco con i tuoi bambini. Prendi una racchetta da tennis e lancia una pallina da tennis. Tutto ciò che puoi fare per uscire e muovere il tuo corpo può essere considerato un esercizio. Quindi non pensare che devi assolutamente andare in palestra per metterti in forma. Usa di più il tuo corpo.
Pratica un profondo rilassamento. Lo stress peggiora la tua risposta immunitaria. Le tecniche calmanti tra cui yoga, respirazione profonda, biofeedback, massaggio o il mio CD UltraCalm <possono ridurre lo stress e l'ansia per favorire il rilassamento.
Dormi 8 ore ogni notte. La ricerca è chiara: la mancanza di sonno o il sonno scarso danneggiano il metabolismo, causano voglie di zucchero e carboidrati, ti fanno mangiare di più e aumentano il rischio di numerose condizioni dalla diabesità alla malattia autoimmune . Dormire a sufficienza e dormire bene sono essenziali per la salute vibrante e per invertire l'infiammazione. Puoi ottenere 19 dei miei migliori consigli sul sonno in questo blog .
Se soffri di una malattia autoimmune, sei frustrato usando un approccio di medicina convenzionale? Cosa trovi meglio aiuta a migliorare le tue condizioni? Condividi i tuoi pensieri qui sotto o sul mio
A.D. Rischi di infezione tra i pazienti con sclerosi multipla trattati con Fingolimod, Natalizumab, Rituximab e terapie iniettabili
Punti chiave
Domanda Qual è il rischio di infezioni in associazione con diversi trattamenti modificanti la malattia per la sclerosi multipla?
Risultati Questo studio di coorte a livello nazionale ha scoperto che i pazienti con sclerosi multipla hanno un rischio generalmente aumentato di infezioni e questo rischio dipende in parte dalla scelta del trattamento. Il tasso di infezioni era più basso con le terapie iniettabili; tra i trattamenti più recenti, l'uso di rituximab è stato associato al più alto tasso di infezioni gravi, ma a un minor uso di farmaci antivirali per l'herpes rispetto a fingolimod e natalizumab.
Significato Secondo i risultati di questo studio, medici e pazienti devono essere consapevoli dei rischi di infezione associati ai più recenti trattamenti di sclerosi multipla e forse in particolare alle terapie anti-CD20.
Astratto
Importanza Sebbene terapie altamente modificanti della malattia per la sclerosi multipla (SM) siano state associate ad un aumentato rischio di infezioni rispetto a terapie iniettabili interferone beta e glatiramer acetato (GA), l'entità del potenziale aumento del rischio non è ben stabilita nelle popolazioni del mondo reale . Ancora meno si sa circa il rischio di infezione associato al rituximab, che è ampiamente usato off-label per trattare la SM in Svezia.
Obiettivo Esaminare il rischio di gravi infezioni associate a trattamenti modificanti la malattia per la SM.
Progettazione, impostazione e partecipanti Questo studio nazionale di coorte basato su registri è stato condotto in Svezia dal 1 ° gennaio 2011 al 31 dicembre 2017. Sono stati utilizzati i registri nazionali con raccolta dei dati futuri dal sistema sanitario pubblico. Sono stati inclusi tutti i pazienti svedesi con SM remittente recidivante i cui dati sono stati registrati nel registro svedese della SM come inizio del trattamento con rituximab, natalizumab, fingolimod o interferone beta e GA e una coorte di confronto di popolazione generale corrispondente all'età e al sesso.
Trattamento delle esposizioni con rituximab, natalizumab, fingolimod e interferone beta e GA.
Principali risultati e misure Infezioni gravi sono state definite come tutte le infezioni che hanno comportato il ricovero in ospedale. Ulteriori risultati includevano il trattamento ambulatoriale con antibiotici o farmaci antivirali per l'herpes. Rapporti di rischio adeguati (HR) sono stati stimati nelle regressioni di Cox.
risultati Sono stati inclusi in totale 6421 pazienti (3260 trattati con rituximab, 1588 trattati con natalizumab, 1535 trattati con fingolimod e 2217 trattati con interferone beta / GA), oltre a una coorte di confronto di 42 645 individui. Tra 6421 pazienti con 8600 episodi di trattamento, l'età media (DS) all'inizio del trattamento variava da 35,0 (10,1) anni a 40,4 (10,6) anni; 6186 pazienti erano donne. Il tasso grezzo di infezioni era più alto nei pazienti con SM che assumevano interferone beta e GA rispetto alla popolazione generale (tasso di incidenza, 8,9 [IC 95%, 6,4-12,1] vs 5,2 [IC 95%, 4,8-5,5] per 1000 persone / anno ) e ancora maggiore nei pazienti che assumono fingolimod (tasso di incidenza, 14,3 [IC 95%, 10,8-18,5] per 1000 persone / anno), natalizumab (tasso di incidenza, 11,4 [IC 95%, 8,3-15,3] per 1000 persone / anni ) e rituximab (tasso di incidenza, 19,7 [IC 95%, 16,4-23,5] per 1000 persone / anno). Dopo aggiustamento del confonditore, la percentuale è rimasta significativamente più alta per rituximab (HR, 1,70 [IC 95%, 1,11-2,61]) ma non fingolimod (HR, 1,30 [IC 95%, 0,84-2,03]) o natalizumab (HR, 1,12 [95 % CI, 0,71-1,77]) rispetto all'interferone beta e GA. Al contrario, l'uso di farmaci antivirali di herpes durante il trattamento con rituximab era simile a quello dell'interferone beta e GA e inferiore a quello di natalizumab (HR, 1,82 [1,34-2,46]) e fingolimod (HR, 1,71 [IC al 95%, 1,27-2,32 ]).
Conclusioni e rilevanza I pazienti con SM hanno un rischio generalmente aumentato di infezioni, e questo varia a seconda del trattamento. Il tasso di infezioni era più basso con interferone beta e GA; tra i trattamenti più recenti, l'uso off-label di rituximab era associato al più alto tasso di infezioni gravi. I diversi profili di rischio dovrebbero informare le valutazioni rischio-beneficio di questi trattamenti.
AIFA Nota 96 - Prescrizione a carico del SSN dei farmaci con indicazione “prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D”
A.D.
Nota 96
Farmaci in Nota: colecalciferolo, colecalciferolo/Sali di calcio, calcifediolo
Farmaci inclusi nella Nota AIFA:
colecalciferolo
colecalciferolo/Sali di calcio
calcifediolo
La prescrizione a carico del SSN dei farmaci con indicazione “prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D” nell’adulto (>18 anni) è limitata alle seguenti condizioni:
Prevenzione e trattamento della carenza di vitamina D nei seguenti scenari clinici:
indipendentemente dalla determinazione della 25(OH) D
persone istituzionalizzate
donne in gravidanza o in allattamento
persone affette da osteoporosi da qualsiasi causa o osteopatie accertate non candidate a terapia remineralizzante (vedi nota 79)
previa determinazione della 25(OH) D (vedi algoritmo allegato)
persone con livelli sierici di 25OHD < 20 ng/mL e sintomi attribuibili a ipovitaminosi (astenia, mialgie, dolori diffusi o localizzati, frequenti cadute immotivate)
persone con diagnosi di iperparatiroidismo secondario a ipovitaminosi D
persone affette da osteoporosi di qualsiasi causa o osteopatie accertate candidate a terapia remineralizzante per le quali la
correzione dell’ipovitaminosi dovrebbe essere propedeutica all’inizio della terapia*
una terapia di lunga durata con farmaci interferenti col metabolismo della vitamina D
malattie che possono causare malassorbimento nell’adulto
* Le terapie remineralizzanti dovrebbero essere iniziate dopo la correzione della ipovitaminosi D.
Per guidare la determinazione dei livelli di 25OH vitamina D e la conseguente prescrizione terapeutica è possibile fare riferimento alla flow-chart allegata.
Background
La vitamina D viene prodotta per effetto sulla cute dei raggi ultravioletti di tipo B (lunghezza d’onda 290 - 315 nm) che trasformano un precursore, il 7 deidrocolesterolo (la pro-vitamina D), in pre-vitamina D e successivamente in colecalciferolo (vitamina D3). La vitamina D può essere quindi depositata nel tessuto adiposo o trasformata a livello epatico in 25OH vitamina D (calcidiolo o calcifediolo) che, veicolata da una proteina vettrice, rappresenta il deposito circolante della vitamina D. Per esercitare la propria attività biologica il 25OH colecalciferolo deve essere trasformato in 1-25 (OH)2 colecalciferolo o calcitriolo, ligando naturale per il recettore della vitamina D. La sede principale della 1-idrossilasi è il rene ma questo enzima è presente anche nelle paratiroidi, ed in altri tessuti epiteliali.
La funzione primaria del calcitriolo è di stimolare a livello intestinale l’assorbimento di calcio e fosforo, rendendoli disponibili per una corretta mineralizzazione dell’osso. In ambito clinico, esiste una generale concordanza sul fatto che la vitamina D promuova la salute dell’osso e, insieme al calcio (quando indicato), contribuisca a proteggere dalla demineralizzazione (in particolare negli anziani).
Il dosaggio della 25 OH vitamina D (25OHD) circolante è il parametro unanimemente riconosciuto come indicatore affidabile dello status vitaminico (Ross AC et al 2011, Holick MF et al 2011, Adami S et al 2011, NHS 2018, NICE 2016).
Diversi organismi scientifici hanno prodotto raccomandazioni per l’esecuzione del dosaggio della 25OHD.
I documenti sono per molti versi simili e partono dalla constatazione di base della inappropriatezza dello screening esteso alla popolazione generale (LeFevre ML et al 2015, LeBlanc EL et al 2015).
Le indicazioni all’esecuzione del dosaggio tuttavia differiscono tra i vari documenti di consenso. Esiste sostanziale concordanza sul concetto che la determinazione dei livelli di 25(OH)D dovrebbe essere eseguita solo quando risulti indispensabile nella gestione clinica del paziente (diagnostica differenziale o scelta della terapia).
Secondo i documenti prodotti da organismi regolatori, il dosaggio dovrebbe essere eseguito in un ristretto numero di pazienti con sintomi persistenti di profonda astenia, mialgie, dolori ossei diffusi o localizzati sospetti per osteomalacia o con PTH elevato o predisposizione alle cadute immotivate o in particolari condizioni di rischio (NHS 2018, NICE 2016). I documenti prodotti da Società Scientifiche riportano invece elenchi di categorie di persone a rischio di ipovitaminosi D tra le quali eseguire il prelievo; per esempio soggetti obesi includendo di fatto ampi strati della popolazione. (Cesareo R et al. AME 2018). Pare ragionevole limitare l’indagine a categorie ristrette notoriamente a rischio elevato come persone sintomatiche o chi assume cronicamente alcune categorie di farmaci (antiepilettici, glucocorticoidi, antiretrovirali, anti-micotici, colestiramina, orlistat etc.).
A scopo esemplificativo è stato elaborato un diagramma di flusso allegato.
Il valore di 25OHD pari a 20 ng/ml (50 nmol/l) è ritenuto, come supportato dalla letteratura scientifica, il limite oltre il quale viene garantito un adeguato assorbimento intestinale di calcio e il controllo dei livelli di paratormone nella quasi totalità della popolazione; per tale motivo esso rappresenta il livello sotto il quale iniziare una supplementazione (IOM 2011). L’intervallo dei valori compresi tra 20 e 40 ng/mL viene considerato come “desirable range” in base a motivazioni di efficacia, garantita oltre i 20 ng/mL, e sicurezza, non essendovi rischi aggiuntivi al di sotto dei 40 ng/mL (El-Hajj Fuleihan G et al. 2015).
Evidenze disponibili
L'apporto supplementare di vitamina D è uno dei temi più dibattuti in campo medico, fonte di controversie e di convinzioni tra loro anche fortemente antitetiche.
Gli studi “storici” hanno concluso in modo decisivo a favore dell’efficacia della vitamina D nella prevenzione e nel trattamento di rachitismo ed osteomalacia (Mozolowski W 1939).
Studi più recenti e le meta-analisi che li includono, depongono a favore di una modesta riduzione del rischio di frattura delle dosi di vitamina D3 > 800 UI/die (specialmente se in associazione ad un apporto di calcio >1,2 g/die). Tra i vari studi inclusi nelle meta-analisi il peso maggiore spetta a quelli realizzati in ospiti di strutture protette mentre considerando solo popolazioni non istituzionalizzate, viventi in autonomia, la riduzione di rischio legata alla somministrazione di vitamina D risulta non significativa. (Trivedi DP et al. 2003, Bischoff-Ferrari HA et al. 2005, Bischoff-Ferrari HA et al 2012, Bolland MJ et al. 2014, Zhao JG et al 2017, USPSTF 2018, Bolland MJ et al. 2018). Tale effetto protettivo sul rischio di frattura negli ospiti delle strutture protette è la spiegazione più accreditata per giustificare il lieve effetto sulla riduzione di mortalità riscontrato in una revisione Cochrane nelle persone trattate con vitamina D (Bjelakovic G, 2014).
Diversi studi osservazionali hanno riportato in varie situazioni patologiche (cardiopatie, neoplasie, malattie degenerative, metaboliche respiratorie etc.) peggiori condizioni di salute in popolazioni con bassi livelli di vitamina D, questo ha portato a valutare con opportuni studi sperimentali l’efficacia della supplementazione con vitamina D nella riduzione del rischio di diverse patologie (soprattutto extrascheletriche). I risultati di trial clinici randomizzati (RCT) di elevata numerosità non hanno confermato tali ipotesi e hanno delineato in oncologia e cardiologia aree di documentata inefficacia della supplementazione con vitamina D (Lappe J et al. 2017, Khaw KT et al. 2017, Zittermann A et al .2017, Manson JE et al. 2019, Urashima M et al. 2019). Nonostante l’impiego di dosi relativamente elevate (2.000 UI/die e 100.000 UI/mese) le popolazioni trattate non presentavano vantaggi in termini di eventi prevenuti rispetto ai trattati col placebo.
Particolari avvertenze
Le principali prove di efficacia antifratturativa sono state conseguite utilizzando colecalciferolo che risulta essere la molecola di riferimento per tale indicazione. La documentazione clinica in questa area di impiego per gli analoghi idrossilati è molto limitata e mostra per il calcitriolo un rischio di ipercalcemia non trascurabile. (Trivedi DP et al. 2003, Bischoff-Ferrari HA et al. 2005, Bischoff-Ferrari HA et al. 2012, Avenell A et al. 2014).
L’approccio più fisiologico della supplementazione con vitamina D è quello giornaliero col quale sono stati realizzati i principali studi che ne documentano l’efficacia; tuttavia al fine di migliorare l’aderenza al trattamento il ricorso a dosi equivalenti settimanali o mensili è giustificato da un punto di vista farmacologico (Chel V et al. 2008). In fase iniziale di terapia, qualora si ritenga opportuno ricorrere alla somministrazione di dosi elevate (boli), si raccomanda che queste non superino le 100.000 UI, perché per dosi superiori si è osservato un aumento degli indici di riassorbimento osseo, ed anche un aumento paradosso delle fratture e delle cadute (Smith H et al 2007, Sanders KM et al 2010). Una volta verificato il raggiungimento di valori di normalità essi possono essere mantenuti con dosi inferiori, eventualmente anche in schemi di somministrazione intervallati con una pausa estiva. Il controllo sistematico dei livelli di 25OH-D non è raccomandato a meno che cambino le condizioni cliniche.
Si rappresenta infine l’importanza della segnalazione delle reazioni avverse che si verificano dopo la somministrazione dei medicinali, al fine di consentire un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio dei medicinali stessi. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare, in conformità con i requisiti nazionali, qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
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